Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[b]тиофинов, бензо[b]фуранов, изоиндолов, бензо[c]тиофенов и изобензофуранов

16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[b]тиофинов, бензо[b]фуранов, изоиндолов, бензо[c]тиофенов и изобензофуранов

Одна из наиболее важных гетероциклических систем — индол — представляет собой молекулу пиррола, к которой по связи C(2)-C(3) аннелировано бензольное кольцо. В этой главе подробно описывается химия индола, а также обсуждаются отличия между бензо[b]фуранами и бензо[b]тиофенами, позволяющие лучше понять их химию.

Рисунок 1. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

И, наконец, рассматриваются три гетероцикла, в которых бензольное кольцо аннелировано к пятичленному гетероциклу по 3,4-положениям.

Рисунок 2. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

Наиболее существенным в химии индола можно назвать лёгкость, с которой индолы вступают в реакции электрофильного замещения. Если сравнивать два цикла, из которых состоит молекула индола, то гетероцикл — более электроноизбыточный, чем бензольное кольцо, поэтому электрофил всегда атакует пятичленное кольцо за некоторыми исключениями. Из трёх положений гетероциклического кольца атака по атому азота нарушила бы ароматичность пятичленного цикла и образовался бы катион с локализованным зарядом; два других положения кольца могут быть атакованы электрофилами с образованием C-замещённых производных, однако преимущественная атака идёт по β-положению. Эти отличия в поведении индола по сравнению с пирролом можно объяснить, если рассмотреть интермедиаты Вэланда для двух альтернативных мест атаки.

Рисунок 3. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

Интермедиат, образующийся при электрофильной атаке по положению 2, стабилизирован — это бензильный катион, но атом азота не может принимать участие в делокализации заряда без нарушения ароматичности бензольного кольца (резонансная форма, вклад которой ограничен, показана в круглых скобках). В наиболее стабильном интермедиате, образующемся при атаке по положению 3, заряд локализован в положении, соседнем с атомом азота, и стабилизация в значительной степени обеспечивается взаимодействием с неподелённой парой электронов атома азота.

Лёгкость, с которой индолы вступают в реакции электрофильного замещения по положению 3, можно проиллюстрировать на примере реакции Манниха — электрофильные частицы в таких реакциях (C = N+R2) обычно считаются «слабыми» электрофилами, однако замещение проходит легко и в мягких условиях.

Рисунок 4. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

Предпочтение атаки по положению 3 настолько велико, что даже если в этом положении уже имеется заместитель, то атака все равно может идти по этому положению. Это хорошо иллюстрируется примерами, в которых реализуется возможность нуклеофильного улавливания интермедиатов Вэланда: простейший пример — реакция индола с гидросульфитом натрия:

Рисунок 5. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

Электрофильное замещение по положению 2,3-замещённых индолов может происходить тремя способами: (1) первоначальная атака по положению 3 с последующей 1,2-миграцией в положение 2; (2) первоначальная атака по положению 3 с последующим обращением (когда это возможно), а затем (3); (3) прямая атака по положению 2. Было чётко показано, что в некоторых случаях необратимого замещения действует миграционный механизм, а также тот факт, что может происходить и прямая атака по α-положению.

Рисунок 6. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

Индолы реагируют с сильными основаниями, теряя при этом атом водорода при азоте и превращаясь в индолил-анионы. Если в качестве противоиона присутствует ион щелочного металла, то такие соли имеют значительный ионный характер и реагируют с электрофилами по атому азота, обеспечивая таким образом практический подход к N-алкилированным (или N-ацилированным) производным индола. Индолил-анионы используют, например, для синтеза N-защишённых производных.

N-Защищённые индолы могут депротонироваться (литиироваться) по положению 2, причём зачастую заместители при атоме азота оказывают дополнительное хелатирующее действие. Однако последнее не столь существенно, так как даже N-метилиндол литиируется по положению 2, в котором активирующее влияние электроотрицательного атома азота ощущается наиболее сильно.

Рисунок 7. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

Реакционная способность N-магнийиндолов, которые получают замещением активного N-водорода реактивами Гриньяра, или аналогичных цинкпроизводных существенно отличается от таковой для соответствующих натриевых, калиевых или литиевых солей. Более выраженный ковалентный характер связи N-металл обеспечивает направление электрофильной атаки по β-положению, а не по атому азота.

Как и во всей гетероциклической химии, появление катализируемых палладием(0) процессов (для детального обсуждения см. разд. 2.7.) открыло широкий простор для функционализации индолов, бензотиофенов и бензофуранов; типичный пример приведён ниже:

Рисунок 8. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

Наличие системы подвижных электронов в гетероциклическом кольце означает, что индолы довольно легко (само)окисляются по пятичленному циклу. Восстановление каждого из циклов может быть проведено селективно: в кислых растворах растворенные металлы атакуют гетероцикл, тогда как бензольный цикл может быть селективно восстановлен по Берчу.

Помимо того факта, что заместители в бензольном кольце индолов «нормальные», то есть ведут себя как обычные заместители в производных бензола, особо следует обратить внимание на реакционную способность индолов, имеющих уходящие группы в бензильном положении, особенно в положении 3 гетероцикла. Такие соединения вступают в реакции замещения крайне легко либо вследствие стабилизации положительного заряда атомом азота, либо, наоборот, в основных условиях вследствие потери индольного атома водорода.

Последнее наблюдается при восстановлении 3-ацилиндолов алюмогидридом лития с образованием 3-алкилиндолов. В известном смысле 3-кетоны ведут себя подобно винилогам амидов: промежуточные соединения, образующиеся в процессе восстановления, теряют атом кислорода, превращаясь в частицы, которые, присоединяя второй гидрид-ион, образуют ивдолил-анион, а последний, в свою очередь, переходит в индол при обработке водой.

Рисунок 9. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

По сравнению с индолом бензо[b]фураны и бензо[b]тиофены изучены гораздо менее полно, однако можно заметить и сходство, и некоторые отличия. Каждая из перечисленных систем вступает в реакции электрофильного замещения, но 3-региоселективность гораздо менее выражена, чем для индола, вплоть до того, что для бензо[b]тиофена атака иногда идёт по бензольному кольцу, а для бензо[b]фурана предпочтительно 2-замещение.

Эти отличия обусловлены существенно меньшей электронодонорной способностью атомов кислорода и серы — атом азота в молекуле индола способен вносить гораздо больший вклад в стабилизацию интермедиатов, в частности, как было показано выше, в случае β-атаки, и, следовательно, оказывает большее влияние на региоселективность. В случае бензо[b]фурана очевидно, что стабилизация интермедиата при атаке по положению 2 за счёт простого образования резонансной структуры преобладает над тем вкладом, который может обеспечить атом кислорода в стабилизацию положительного заряда на соседнем атоме углерода.

Кислород- и серосодержащие системы литиируются по положению 2, что согласуется с поведением фуранов, тиофенов, а также N-защищённых пирролов и индолов.

Химическое поведение изоиндола, бензо[c]тиофена и изобензофурана определяется их как бы «незавершённой» структурой бензольного кольца: все эти гетероциклы с чрезвычайной лёгкостью вступают в реакции циклоприсоединения по положениям 1 и 3, так как образующиеся в результате этого процесса соединения имеют нормальное бензольное кольцо. Зачастую не делается попыток выделять эти гетероциклические соединения, а их просто генерируют в присутствии диенофила, с которым желательно провести реакцию. В связи с этим для подобных соединений лишь немногие электрофильные и нуклеофильные процессы изучены в достаточной степени.

Рисунок 10. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

По-видимому, большинство работ проводилось по синтезу индолов, а не каких-либо конденсированных гетероциклических систем с одним гетероатомом, и, соответственно, существует много методов их синтеза; синтезы колец бензо[b]тиофенов и бензо[b]фуранов гораздо менее разработаны. Удивительно, что синтез индола по Фишеру — реакция, которой уже более ста лет, — до сих пор широко используется: арилгидразон нагревают с кислотой, и в результате многостадийной последовательности превращений с потерей аммиака образуется индол

Рисунок 11. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

На схеме показан более современный метод получения 2,3-незамещенных индолов: o-нитротолуол нагревают с диметилацеталем диметилформамида, образующийся енамин после восстановления нитрогруппы циклизуется с потерей диметиламина, давая ароматический гетероцикл

Рисунок 12. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов

Как бензо[b]тиофены, так и бензо[b]фураны можно получить из тиофенола и фенола соответственно в результате S- или O-алкэширования ацеталем бромальдегида с последующей кислотно-катализируемой циклизацией, включающей внутримолекулярную электрофильную атаку кольца

Рисунок 13. Раздел 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[<em>b</em>]тиофинов, бензо[<em>b</em>]фуранов, изоиндолов, бензо[<em>c</em>]тиофенов и изобензофуранов


16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[b]тиофинов, бензо[b]фуранов, изоиндолов, бензо[c]тиофенов и изобензофуранов

Глава 16

  • 16. Общая характеристика реакционной способности индолов бнезо[b]тиофинов, бензо[b]фуранов, изоиндолов, бензо[c]тиофенов и изобензофуранов

Дополнительно:


Фотохимическое формование печатных форм / В монографии обобщены исследования механизма и кинетики фотохимических превращений жидких фотополимеризующихся материалов на основе олигоэфиракрилатов и других полимеризационноспособных олигомеров в процессе изготовления из них печатных форм. Рассмотрены процессы формования печатающих и пробельных эФотохимическое формование печатных форм
В монографии обобщены исследования механизма и кинетики фотохимических ...
Возникновение и развитие химии с древнейших времён до XVII века / Данная книга посвящена возникновению и развитию химических знаний с древнейших времён до XVII в. В книге приведены новые сведения о металлах и сплавах, о технике крашения, стекольном деле и других химических ремёслах в древности. Впервые освещается вопрос о мифологических истоках учения об элементахВозникновение и развитие химии с древнейших времён до XVII века
Данная книга посвящена возникновению и развитию химических знаний с древнейших ...
Теоретические основы переработки полимеров / В книге изложены современные теоретические представления об основных процессах переработки полимеров (смешение, экструзия, вальцевание, каландрование, литье под давлением, прокатка, раздув). Математические модели процессов построены с учётом специфики физических свойств полимеров, влияющих на основнТеоретические основы переработки полимеров
В книге изложены современные теоретические представления об основных процессах ...
Термодинамика полимеризации / Монография посвящена термодинамике основных процессов синтеза полимеров — анионной, катионной и радикальной полимеризации, полимеризации с раскрытием цикла, поликонденсации, сополимеризации. В ней приводятся сведения о равновесных состояниях, энергиях активации и их влиянии на процессы полимеризацииТермодинамика полимеризации
Монография посвящена термодинамике основных процессов синтеза полимеров — ...