Твёрдофазные реакции

28.1. Твёрдофазные реакции

Реакции на твёрдых носителях, в которых молекула субстрата прикрепляется к нерастворимому полимерному носителю, первоначально были разработаны для синтеза пептидов, а в настоящее время находят широкое применение в общей синтетической и гетероциклической химии, особенно в комбинаторной химии [2].

Особое преимущество химии на твёрдых носителях — лёгкость очистки конечного продукта: могут быть проведены последовательные реакции, а побочные продукты вымываются, что не требует ни экстракции, ни хроматографии, ни выделения интермедиатов. Конечный продукт реакции, таким образом, удаляется с носителя с минимальными примесями. Хотя некоторые отдельные стадии реакции могут идти медленно на твёрдой фазе, но в целом эти процессы достаточно быстрые, поскольку требуется лишь одно выделение. Эти особенности также делают такие реакции пригодными для автоматизации.

Практически все типы реакций можно провести с использованием этого метода (с подбором подходящего носителя), включая галогенирование, литиирование, реакции, катализируемые переходными металлами, и реакции с такими агрессивными реагентами, как пентахлорид фосфора. Также успешно могут быть использованы многие стандартные методы синтеза гетероциклов.

Твёрдые носители часто получают на основе хлорметилированных полистирольных смол, которые используют либо напрямую (Меррифилд) для алкилирования, либо для реакций сочетания путём образования связки, которая может быть селективно разрушена под действием кислоты или основания (например, Ванг).

Основная проблема заключается в том, как прикрепить субстрат к полимеру: в химии ароматических углеводородов и алифатических соединений это делают с помощью функциональной группы (схемы 2 и 4), такой, как карбоновая кислота или амин, что может ограничивать выбор субстрата; в альтернативном методе используют «бесследную» связку, такую, как силан, который может быть удалён, например, при отщеплении водорода от места прикрепления, но этот метод не очень удобен.

В этом смысле гетероциклы имеют преимущества! Прикрепление к носителю может быть осуществлено с помощью методов [3], подобных описанным выше, а также с помощью кольцевого гетероатома, особенно атома азота в азолах [4] (схема 1) или гетероатома в случае образования гетероциклического кольца на конечной стадии процесса [5] — часто бывает легко проводить реакцию таким образом, чтобы конечная стадия циклизации (образование гетероцикла) сопровождалась одновременным отделением конечного продукта от носителя (схема 3). Атом серы представляет собой удобную связку при синтезе гетероциклов, поскольку он используется как уходящая группа (даже лучше после превращения в сульфоксид [6] или сульфон [7]), что способствует отделению от носителя (схема 5). Для полного обсуждения реакционной способности гетероциклов, использованных в приведённых примерах, следует обращаться к предыдущим главам.

Другое применение твердофазной химии заключается в использовании реагентов, связанных с полимером, которые имеют некоторые преимущества в плане сведения очистки к минимуму. В качестве примера можно привести показанный ниже синтез тиазола, который включает использование, во-первых, связанного с полимером бромирующего агента, и, во-вторых, связанного с полимером основания. Несмотря на образование в ходе процесса промежуточных соединений, продукт реакции удаётся выделить с чистотой более 95 % без необходимости какой-либо хроматографической очистки [8].

Несмотря на то, что эти методы обычно успешно используются на небольших количествах, они также имеют значительный потенциал для лёгкого проведения синтезов в количестве нескольких килограммов и даже при больших загрузках. Высоко-функционализированные смолы могут связываться с равным по массе количеством субстрата, что позволяет минимизировать объем реакционной смеси [9].

Глава 28

• 28. Гетероциклы в действии
• 28.1. Твёрдофазные реакции
• 28.2. Гетероциклы в фармациевтической промышленности: крупнотоннажные синтезы
• 28.3. Применение в электронике
• 28.3.1. Полипиррол и политиофен
• 28.3.2. Тетратиафульвалены (TTF)
• 28.3.3. Применение

Дополнительно:

• Предисловие
• Введение
• Используемые сокращения