Гетероциклы в фармациевтической промышленности: крупнотоннажные синтезы

28.2. Гетероциклы в фармациевтической промышленности: крупнотоннажные синтезы

Гетероциклические соединения лежат в основе большинства медицинских препаратов, причём только в 1998 году более чем 100 лекарственных препаратов были проданы на суммы от десятков до 60 миллиардов фунтов стерлингов, поэтому для химиков, работающих в фармацевтической и родственной промышленности, необходимо обладать доскональными знаниями гетероциклической химии для открытия лекарственного препарата, разработки метода его получения и доведения до промышленного производства.

В большинстве случаев суммарная стоимость складывается из затрат на обнаружение, развитие, тестирование и продажу, причём стоимость производства субстанции действующего лекарства составляет относительно небольшую часть конечной стоимости. Стоимость производства тщательно контролируется, поэтому синтетический путь должен быть по возможности наиболее эффективным и дешёвым — обычно стоимость производства составляет от 1 до 5 тысяч фунтов стерлингов за 1 кг нового лекарственного препарата.

Требования к лабораторному получению лекарственного препарата и его производству в промышленных масштабах сильно отличаются, вследствие чего для этих целей могут использоваться совершенно различные синтетические подходы. Число стадий в синтезе определяет основную стоимость, в которую, без сомнения, входит стоимость исходных материалов и реагентов. При предварительных исследованиях стандартными требованиями являются 90 %-ные выходы на каждой стадии после высокоэффективной жидкостной хроматографии или в редких случаях с очисткой кристаллизацией или перегонкой; хроматографическая очистка в промышленном многотоннажном производстве используется крайне редко.

Особые требования предъявляются к качеству конечного продукта с очень жёсткими критериями для воспроизводимости степени чистоты и процентного содержания примесей, особенно металлов. Все примеси, содержание которых составляет вплоть до 0,1 %, должны быть определены и по возможности отделено синтезированы, что создаёт дополнительные проблемы для химиков. Содержание примесей некоторых производных металлов, таких, как оловоорганические соединения и соединения ртути, не должно превышать следовых количеств; содержание других, например производных палладия, допустимо в очень малых количествах в зависимости от дозы.

Хотя некоторые лекарственные препараты получают с использованием оловоорганических реагентов, таких реагентов необходимо избегать, особенно на последних стадиях. Эти требования могут в значительной степени усложнить синтетические подходы к производству лекарственных средств — многие изящные и простые реакции, приведённые в этой книге, хотя и подходят для предварительных исследований на стадии открытия лекарственных средств, не могут быть использованы для промышленного производства из-за остаточных примесей таких реагентов в конечном продукте.

Необходимо также учитывать требования минимального влияния производства на окружающую среду: характер газообразных выбросов и содержание токсичных и запрещённых соединений в сточных водах. Эти факторы, следовательно, также должны приниматься во внимание при разработке промышленных синтезов лекарственных средств.

Глава 28

• 28. Гетероциклы в действии
• 28.1. Твёрдофазные реакции
• 28.2. Гетероциклы в фармациевтической промышленности: крупнотоннажные синтезы
• 28.3. Применение в электронике
• 28.3.1. Полипиррол и политиофен
• 28.3.2. Тетратиафульвалены (TTF)
• 28.3.3. Применение

Дополнительно:

• Предисловие
• Введение
• Используемые сокращения