Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

Индуктивное влияние гетероатома, оттягивающего электронную плотность, проявляется в большей степени в α-положении, что позволяет проводить прямое α-литиирование практически всех пятичленных гетероциклических соединений. Относительная кислотность α-Н-атомов некоторых различных гетероциклических соединений приведена ниже.

Рисунок 1. Раздел 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

Равновесные значения рКа для некоторых пятичленных гетероциклических соединений при депротонировании в ТГФ [69] (измеряемые значения pKa варьируются в зависимости от природы растворителя).

Рисунок 2. Раздел 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

Несмотря на низкую электроотрицательность атома серы и соответственно более слабый индуктивный эффект, проявляемый этим гетероатомом, тиофены способны металлироватся с той же лёгкостью, что и фураны. Связано это с большей поляризуемостью атома серы, что способствует большему распределению отрицательного заряда в анионе [70], хотя участие d-орбитали в стабилизации анионного центра не очень существенно. Направление литиирования 2-(2-фурил)тиофена зависит от условий [71] проведения процесса: в неполярных растворителях литиирование преимущественно идёт по фурановому циклу, поскольку литий сильно координирован по атому кислорода, что приводит к увеличению индуктивного эффекта этого гетероатома

Рисунок 3. Раздел 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

Использование более сильного основания может приводить к образованию диметаллопроизводных [72]

Рисунок 4. Раздел 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

Влияние направляющих групп может нарушать свойственную пятичленным гетероциклическим соединениям α-селективность литиирования, как это показано в приведённом ниже примере для тиофена, однако использование диизопропиламида лития позволяет осуществить процесс литиирования «обычным» образом [73]

Рисунок 5. Раздел 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

Литиирование пиррола осложняется в присутствии более подвижного атома водорода, связанного с атомом азота; так, 1-метилпиррол литиируется по положению C(2), хотя и в более жёстких условиях, чем фуран [74]. Введение удаляемой защитной группы в положение 1 пиррола позволяет получать α-литиевые производные. Для этих целей может быть использовано трет-бутилоксикарбонильная группа, преимущество которой связано не только с лёгкой удаляемостью в результате гидролиза, но и с её электроноакцепторными свойствами, повышающими кислотность α-Н-атома. Кроме того, трет-бутилоксикарбонильная группа способствует литиированию за счёт хелатирования [75].

Рисунок 6. Раздел 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

Литиирование бензо[b]тиофенов, бензо[b]фуранов и индолов, содержащих защитную группу в положении 1, идёт по α-положению относительно гетероатома [76]. Литиирование в другие положения гетероциклической системы возможно в результате реакций обмена, однако при повышенных температурах такие литиевые производные склонны изомеризоваться в 2-литийпроизводные [68].

Рисунок 7. Раздел 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

Литиирование по бензольному кольцу может быть достигнуто при реакции обмена даже без предварительной защиты NH-группы в случае индола, то есть с образованием N,C-дилитийпроизводных [77].

Литиирование 1,3-азолов осуществляется очень легко по положению C(2). Лёгкость такого металлирования обусловлена одновременно двумя факторами, повышающими кислотность атома водорода в этом положении: индуктивным и мезомерным электроноакцепторным влиянием «пиридинового» атома азота (разд. 2.6.1.4.) и индуктивным электроноакцепторным влиянием второго гетероатома, аналогичным тому, которое проявляется в тиофене, фуране и пирроле. При наличии заместителя в положении 2 литиирование 1,3-азолов обычно идёт по положению 5 [78].

Рисунок 8. Раздел 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

При литиировании имидазола первоначально необходимо введение защитной группы к атому азота N(1). В качестве защитной обычно используют группу, которая обеспечивает дополнительную стабилизацию образующегося аниона и увеличивает селективность α-литиирования вследствие координации иона лития; одна из таких групп — триметилсилилэтоксиметильная [Me3Si(CH22OCH2, SEM] [80].

Рисунок 9. Раздел 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

Существенно, что пиразол, содержащий защитную группу у атома N(1), литиируется по положению 5, то есть по положению, соседнему с «пиррольным» атомом азота; такое же направление литиирования наблюдается при наличии в положении N(1) группы, способной содействовать металлированию в результате хелатирования [81].

При литиировании пятичленных гетероциклических систем по β-положению [82] возможно раскрытие гетероцикла при повышении температуры, гетероатом в этом случае выступает в роли уходящей группы [83].

Рисунок 10. Раздел 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений


2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений

Список литературы к главе 2

Глава 2

Дополнительно:


Сплавы железа с алюминием / Воспроизведено в оригинальной авторской орфографии издания 1919 года (издательство «Санкт-Петербург»).Сплавы железа с алюминием
Воспроизведено в оригинальной авторской орфографии издания 1919 года ...
Справочник по общей и неорганической химии / В справочнике рассмотрен материал по общей и неорганической химии. В 6 разделах приведены константы и единицы физико-химических величин, охарактеризованы атомные и молекулярные свойства веществ, представлена номенклатура химических соединений. Указаны основные характеристики радионуклидов, уровни раСправочник по общей и неорганической химии
В справочнике рассмотрен материал по общей и неорганической химии. В 6 разделах ...
Поверхностно-активные вещества. Синтез, свойства, анализ, применение / Приведена современная классификация ПАВ и их смесей, рассмотрены технологии промышленного синтеза, свойства, характеристики и методы анализа. Дан обзор всех основных областей применения ПАВ, в том числе в бытовых моющих средствах и продуктах личной гигиены. Большое внимание отводится промышленному иПоверхностно-активные вещества. Синтез, свойства, анализ, применение
Приведена современная классификация ПАВ и их смесей, рассмотрены технологии ...
Курс теоретических основ органической химии / Ленинград, 1959 год. Государственное научно-техническое издательство химической литературы. Издательский переплёт. Сохранность хорошая. В книге освещается современное состояние теоретических проблем органической химии. Рассмотрены представления о химическом строении и свойствах органических веществ,Курс теоретических основ органической химии
Ленинград, 1959 год. Государственное научно-техническое издательство химической ...