Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

До сих пор наиболее широко используемый способ получения индолов — синтез Фишера, основанный на нагревании арилгидразонов, чаще всего с кислотой, но иногда реакцию проводят в инертном растворителе, в результате чего отщепляется аммиак и образуется индол

Рисунок 1. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

Синтез Фишера

Синтез Фишера [227], впервые открытый в 1883 году, заключается в катализируемой протонной кислотой или кислотой Льюиса перегруппировке фенилгидразона, сопровождающейся элиминированием аммиака. Получение 2-фенилиндола иллюстрирует ход процесса в его простейшем виде [228]:

Рисунок 2. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

Во многих случаях реакцию можно осуществить простым нагреванием смеси альдегида или кетона с фенилгидразином в уксусной кислоте [229]; образование фенилгидразона и его дальнейшая перегруппировка не требуют выделения фенилгидразона. Толуолсульфокислота, катионообменные смолы и трихлорид фосфора также могут быть использованы в качестве эффективных катализаторов циклизации, которые позволяют проводить реакции при комнатной температуре [230].

Под влиянием электронодонорных заместителей в бензольном кольце скорость реакции Фишера увеличивается, тогда как электроноакцепторные заместители замедляют процесс [231], хотя даже фенилгидразоны, имеющие нитрогруппы, могут быть успешно превращены в индолы при подходящем выборе кислоты и условий, например двухфазная смесь толуола и фосфорной кислоты [232] или трифторид бора в уксусной кислоте [233]. При наличии электроноакцепторных заместителей в мета-положении к атому азота образуются примерно в равном соотношении 4- и 6-замещённые индолы; наличие электронодонорных заместителей, ориентированных подобным образом, позволяет получать главным образом 6-замещённые индолы [165].

Детальный механизм многоступечатой реакции Фишера до сих пор полностью не установлен, хотя существуют убедительные доказательства в пользу последовательности, приведённой ниже. Так, например, изучение процесса с помощью введения меченых атомов доказывает отщепление β-атома азота в виде аммиака, а в некоторых случаях строение промежуточных соединений было определено с использованием спектроскопии 13C-ЯМР и 15N-ЯМР [234]. Самая важная стадия процесса — образование углерод-углеродной связи — имеет электроциклический характер и аналогична кляйзеновской перегруппировке фенил-аллиловых эфиров.

Рисунок 3. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

Подтверждением такой последовательности превращений также может служить то обстоятельство, что во многих случаях процесс индолизации может происходить термически при температуре ниже 100 °C, особенно в случаях, когда первоначально образуются енгидразины, то есть отпадает необходимость в первой стадии — кислотно-катализируемой изомеризации в енамин [235]. Тем не менее присутствие кислоты ускоряет реакцию, и это объясняется тем, что протонирование β-атома азота, как показано, облегчает электроциклизацию.

Рисунок 4. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

Циклизацию Фишера можно проводить термически, но обычно требуются гораздо более высокие температуры, и в процесс может быть включён перенос протона от растворителя (часто гликоля). Однако, если использовать первоначально образованные N-трифторацетиленгидразины, термическую циклизацию можно осуществить при температуре порядка 65 °C [236]. Как показано на примере, приведённом ниже, в случае участия в реакции производных цикло-пентанонов промежуточно образующийся 2-аминоиндолин удаётся выделить при низких температурах; последующее отщепление трифторацетамида происходит легко и эффективно.

Рисунок 5. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

В качестве экстремального случая кислотно-катализируемой индолизации можно привести циклизацию фенилгидразонов β-дикарбонильных соединений в концентрированной серной кислоте [237], в более слабых кислотах при взаимодействии β-кетоэфиров с гидразинами образуются только пиразолоны (разд. 22.13.1.1.)

Рисунок 6. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

Один из аспектов реакции Фишера, имеющий большое практическое значение, заключается в соотношении двух возможных индолов, образующихся при использовании несимметричных кетонов; во многих случаях получаются смеси, так как в реакции образуются оба возможных енгидразина. Очевидно, что в сильнокислых условиях предпочтительно образование наименее замещённого енгидразина [238].

Рисунок 7. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

Из фенилгидразонов разветвленных кетонов легко образуются индоленины (3Н-индолы); опять же следует заметить, что при проведении реакции в более слабокислой среде происходит образование более замещённого енгидразина, необходимого для получения индоленина [239]. В другом примере добавление ацетата натрия к уксусной кислоте, в которой проводится реакция, способствует получению индоленина из фенилгидразона 1-декалона [240].

Рисунок 8. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

Важным дополнением к синтезу Фишера может служить получение арилгидразинов палладий-катализируемым сочетанием гидразина бензофенона с арил-галогенидами — этот способ позволяет получать более широкий круг арилгидразинов, чем классический метод, заключающийся в восстановлении солей арил-диазония. Арилгидразон бензофенона можно прогидролизовать до гидразина, однако даже удобнее вводить его напрямую в циклизацию Фишера с использованием обмена с кетоном. В целом весь процесс, начиная от арилгалогенида и кончая получением индола, проводится в одной колбе без выделения промежуточных соединений [241].

Рисунок 9. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

Другой путь синтеза арилгидразинов—электрофильное аминирование электроноизбыточных аренов азодикарбоксилатом [15].

В трансформациях, которые по своему механизму аналогичны реакции Фишера и также приводят к индолам, используются фенилгидроксиламины вместо фенилгидразинов, как показано ниже [242]:

Рисунок 10. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

Синтез Грандберга

Исключительно полезен синтез Грандберга, который позволяет получать трипт-амины из 4-галогенобутаналей или из наиболее часто используемых на практике ацеталей [243]. В этом методе атом азота, который обычно отщепляется в виде аммиака в ходе реакции Фишера, входит в состав аминоэтильной боковой цепи образующегося триптамина [244].

Рисунок 11. Раздел 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов


17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

Список литературы к главе 17

Упражнения к главе 17

Глава 17

Дополнительно:


Лабораторный практикум по синтетическим каучукам / В книге описаны приёмы работы, техника эксперимента, основные приборы и оборудование, используемые в лаборатории синтетических каучуков. Основная задача книги — практическое ознакомление студентов с закономерностями процессов синтеза каучуков общего и специального назначения, методами получения и исЛабораторный практикум по синтетическим каучукам
В книге описаны приёмы работы, техника эксперимента, основные приборы и ...
Определение молекулярной структуры / В книге рассматриваются основы методов определения геометрического строения молекул и кристаллов. Просто и кратко излагаются основы рентгенографии, электронографии, нейтронографии, применения спектров — вращательных и колебательных, ядерного магнитного резонанса и т. п. для определения геометрическоОпределение молекулярной структуры
В книге рассматриваются основы методов определения геометрического строения ...
Курс технической химии / Хозяйственные и технические руководства, издаваемые от императорского вольного экономического общества. Воспроизведено в оригинальной авторской орфографии издания 1855 года (издательство «Санкт-Петербург. Типография департамента внешней торговли»).Курс технической химии
Хозяйственные и технические руководства, издаваемые от императорского вольного ...
Химические методы исследования синтетических смол и пластических масс / В книге описаны химические методы исследования синтетических смол и пластических масс. Книга предназначена для инженерно-технических работников промышленности пластических масс: и работников химико-аналитических лаборатории, занимающихся исследованиями полимерных материалов.Химические методы исследования синтетических смол и пластических масс
В книге описаны химические методы исследования синтетических смол и ...