Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов

До сих пор наиболее широко используемый способ получения индолов — синтез Фишера, основанный на нагревании арилгидразонов, чаще всего с кислотой, но иногда реакцию проводят в инертном растворителе, в результате чего отщепляется аммиак и образуется индол

Синтез Фишера

Синтез Фишера [227], впервые открытый в 1883 году, заключается в катализируемой протонной кислотой или кислотой Льюиса перегруппировке фенилгидразона, сопровождающейся элиминированием аммиака. Получение 2-фенилиндола иллюстрирует ход процесса в его простейшем виде [228]:

Во многих случаях реакцию можно осуществить простым нагреванием смеси альдегида или кетона с фенилгидразином в уксусной кислоте [229]; образование фенилгидразона и его дальнейшая перегруппировка не требуют выделения фенилгидразона. Толуолсульфокислота, катионообменные смолы и трихлорид фосфора также могут быть использованы в качестве эффективных катализаторов циклизации, которые позволяют проводить реакции при комнатной температуре [230].

Под влиянием электронодонорных заместителей в бензольном кольце скорость реакции Фишера увеличивается, тогда как электроноакцепторные заместители замедляют процесс [231], хотя даже фенилгидразоны, имеющие нитрогруппы, могут быть успешно превращены в индолы при подходящем выборе кислоты и условий, например двухфазная смесь толуола и фосфорной кислоты [232] или трифторид бора в уксусной кислоте [233]. При наличии электроноакцепторных заместителей в мета-положении к атому азота образуются примерно в равном соотношении 4- и 6-замещённые индолы; наличие электронодонорных заместителей, ориентированных подобным образом, позволяет получать главным образом 6-замещённые индолы [165].

Детальный механизм многоступечатой реакции Фишера до сих пор полностью не установлен, хотя существуют убедительные доказательства в пользу последовательности, приведённой ниже. Так, например, изучение процесса с помощью введения меченых атомов доказывает отщепление β-атома азота в виде аммиака, а в некоторых случаях строение промежуточных соединений было определено с использованием спектроскопии ¹³C-ЯМР и ¹⁵N-ЯМР [234]. Самая важная стадия процесса — образование углерод-углеродной связи — имеет электроциклический характер и аналогична кляйзеновской перегруппировке фенил-аллиловых эфиров.

Подтверждением такой последовательности превращений также может служить то обстоятельство, что во многих случаях процесс индолизации может происходить термически при температуре ниже 100 °C, особенно в случаях, когда первоначально образуются енгидразины, то есть отпадает необходимость в первой стадии — кислотно-катализируемой изомеризации в енамин [235]. Тем не менее присутствие кислоты ускоряет реакцию, и это объясняется тем, что протонирование β-атома азота, как показано, облегчает электроциклизацию.

Циклизацию Фишера можно проводить термически, но обычно требуются гораздо более высокие температуры, и в процесс может быть включён перенос протона от растворителя (часто гликоля). Однако, если использовать первоначально образованные N-трифторацетиленгидразины, термическую циклизацию можно осуществить при температуре порядка 65 °C [236]. Как показано на примере, приведённом ниже, в случае участия в реакции производных цикло-пентанонов промежуточно образующийся 2-аминоиндолин удаётся выделить при низких температурах; последующее отщепление трифторацетамида происходит легко и эффективно.

В качестве экстремального случая кислотно-катализируемой индолизации можно привести циклизацию фенилгидразонов β-дикарбонильных соединений в концентрированной серной кислоте [237], в более слабых кислотах при взаимодействии β-кетоэфиров с гидразинами образуются только пиразолоны (разд. 22.13.1.1.)

Один из аспектов реакции Фишера, имеющий большое практическое значение, заключается в соотношении двух возможных индолов, образующихся при использовании несимметричных кетонов; во многих случаях получаются смеси, так как в реакции образуются оба возможных енгидразина. Очевидно, что в сильнокислых условиях предпочтительно образование наименее замещённого енгидразина [238].

Из фенилгидразонов разветвленных кетонов легко образуются индоленины (3Н-индолы); опять же следует заметить, что при проведении реакции в более слабокислой среде происходит образование более замещённого енгидразина, необходимого для получения индоленина [239]. В другом примере добавление ацетата натрия к уксусной кислоте, в которой проводится реакция, способствует получению индоленина из фенилгидразона 1-декалона [240].

Важным дополнением к синтезу Фишера может служить получение арилгидразинов палладий-катализируемым сочетанием гидразина бензофенона с арил-галогенидами — этот способ позволяет получать более широкий круг арилгидразинов, чем классический метод, заключающийся в восстановлении солей арил-диазония. Арилгидразон бензофенона можно прогидролизовать до гидразина, однако даже удобнее вводить его напрямую в циклизацию Фишера с использованием обмена с кетоном. В целом весь процесс, начиная от арилгалогенида и кончая получением индола, проводится в одной колбе без выделения промежуточных соединений [241].

Другой путь синтеза арилгидразинов—электрофильное аминирование электроноизбыточных аренов азодикарбоксилатом [15].

В трансформациях, которые по своему механизму аналогичны реакции Фишера и также приводят к индолам, используются фенилгидроксиламины вместо фенилгидразинов, как показано ниже [242]:

Синтез Грандберга

Исключительно полезен синтез Грандберга, который позволяет получать трипт-амины из 4-галогенобутаналей или из наиболее часто используемых на практике ацеталей [243]. В этом методе атом азота, который обычно отщепляется в виде аммиака в ходе реакции Фишера, входит в состав аминоэтильной боковой цепи образующегося триптамина [244].

Глава 17

• 17. Индолы: реакции и методы синтеза
• 17.1. Реакции с электрофильными реагентами
• 17.1.1. Протонирование
• 17.1.2. Нитрование; реакции с другими азотсодержащими электрофилами
• 17.1.3. Сульфирование; реакции с другими серосодержащими электрофилами
• 17.1.4. Галогенирование
• 17.1.5. Ацилирование
• 17.1.6. Алкилирование
• 17.1.7. Реакции с альдегидами и кетонами
• 17.1.8. Реакции с α,β-ненасыщенными кетонами, нитрилами и нитросоединениями
• 17.1.9. Реакции с иминиевыми ионами: реакция Манниха
• 17.1.10. Диазосочетание и нитрозирование
• 17.1.11. Электрофильное металлирование
• 17.1.11.1. Меркурирование
• 17.1.11.2. Таллирование
• 17.1.11.3. Палладирование
• 17.2. Реакции с окислителями
• 17.3. Реакции с нуклеофильными реагентами
• 17.4. Реакции с основаниями
• 17.4.1. Депротонирование N-водорода
• 17.4.2. Депротонирование C-водорода
• 17.5. Реакции N-металлированных индолов
• 17.6. Реакции C-металлированных индолов
• 17.6.1. Литийорганические производные
• 17.6.2. Реакции, катализируемые палладием
• 17.7. Реакции со свободными радикалами
• 17.8. Реакции с восстановителями
• 17.9. Реакции с карбенами
• 17.10. Электроциклические и фотохимические реакции
• 17.11. Алкилиндолы
• 17.12. Реакции C-замещённых индольных соединений
• 17.13. Индолкарбоновые кислоты
• 17.14. Гидроксииндолы
• 17.14.1. Оксиндол
• 17.14.2. Индоксил
• 17.14.3. Изатин
• 17.14.4. 1-Гидроксиндол
• 17.15. Аминоиндолы
• 17.16. Азаиндолы
• 17.16.1. Реакции электрофильного замещения
• 17.16.2. Реакции нуклеофильного замещения
• 17.17. Синтезы индолов
• 17.17.1. Синтезы кольца
• 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов
• 17.17.1.2. Из o-(2-оксоалкил)анилинов
• 17.17.1.3. Из o-алкинилариламинов
• 17.17.1.4. Из o-толуидинов
• 17.17.1.5. Из α-ариламинокарбонильных соединений
• 17.17.1.6. Синтез из пирролов
• 17.17.1.7. Из орто-замещённых нитроаренов
• 17.17.1.8. Из N-ариленаминов
• 17.17.1.9. Из N-аллил-o-галогенариламинов
• 17.17.1.10. Из енаминов и п-хинонов
• 17.17.1.11. Из ариламинов
• 17.17.1.12. Из o-ациланилидов
• 17.17.1.13. Из o-изоцианостиролов
• 17.17.1.14. Из o-хлорацетилариламинов
• 17.17.1.15. Циклизацией нитренов
• 17.17.1.16. Циклизации аринов
• 17.17.1.17. Из o-нитростиролов
• 17.17.1.18. Из индолинов
• 17.17.2. Синтезы оксиндолов
• 17.17.3. Синтезы индоксилов
• 17.17.4. Синтез изатинов
• 17.17.5. Синтезы 1-гидроксиндолов
• 17.17.6. Примеры синтезов некоторых важных производных индола
• 17.17.6.1. Ондансетрон
• 17.17.6.2. Стауроспорин агликон
• 17.17.6.3. Серотонин
• 17.17.6.4. Хуангксинмицин
• 17.17.7. Синтезы азаиндолов

Дополнительно:

• Предисловие
• Введение
• Используемые сокращения