Из o-(2-оксоалкил)анилинов

17.17.1.2. Из o-(2-оксоалкил)анилинов

Циклизация o-(2-оксоалкил)анилинов происходит самопроизвольно в результате внутримолекулярной конденсации с отщеплением воды. Разработано несколько новых путей генерирования таких аминокетонов — полупродуктов для данных реакций; прототипом служит синтез Рейсерта

Синтез Рейсерта

В классическом синтезе Рейсерта используется кислотность метильной группы, находящейся в орто-положении к нитрогруппе бензольного кольца, которая позволяет ей конденсироваться с оксалатом; затем нитрогруппу восстанавливают в аминогруппу [245].

В модифицированном синтезе Рейсерта атом азота находится уже в степени окисления анилина, но защищён трет-бутоксикарбонильной группой, что способствует литиированию метальной (алкильной) группы; последующая классическая реакция с оксалатом и, наконец, удаление N-защитной группы с помощью кислоты приводят опять же к образованию эфира индол-2-карбоновой кислоты [246]. Получить 2-незамещённые индолы можно при взаимодействии N, С-дилитиированных соединений с диметилформамидом [247].

В другом варианте синтеза Рейсерта ароматические нитросоединения конденсируют [248] с эфирами силиленолов с использованием (триметилсилил)дифторидатрис(диметиламино)сульфония (TASF); затем неароматический нитронатный интермедиат окисляется бромом и без выделения превращается в 2-(o-нитроарил)кетон с последующим образованием индола после восстановления нитрогруппы [249].

Синтез Леймгрубера-Бачо

Синтез Леймгрубера-Бачо [250] — один из наиболее широко используемых современных вариантов метода, который также основан на кислотности метальных групп в орто-положении по отношению к ароматической нитрогруппе (или в α-, или γ-положениях в пиридине [251]), в результате чего удаётся ввести в будущую молекулу индола α-углеродный атом в виде енамина. Конденсация с горячим диметилацеталем диметилформамида (DMFDMA) (нет необходимости в добавлении основания) приводит к енамину, а последующее восстановление нитрогруппы, обычно проводимое в кислых средах, позволяет напрямую получать индолы, не замещённые в пятичленном цикле.

Механизм этого на первый взгляд необычного процесса включает, по-видимому, ионизацию реагента на метоксид (который депротонирует ароматический метил) и электрофильный компонент MeOCH = N⁺Me₂, который соединяется с депротонированным аромагическим фрагментом. Было показано [252], что и трис(пиперидин-1-ил)метан и бис(диметиламино)-трет-бутоксиметан действуют даже лучше, чем коммерчески доступный DMFDMA. Возможно использование различных замещённых производных бензола; таким образом можно синтезировать, например, эфиры индол-4- и индол-7-карбоновых кислот [253].

При восстановлении продуктов катализируемой основаниями конденсации производных o-нитробензальдегидов с нитрометаном промежуточно образуется амино-енаминное соединение, аналогичное используемому в синтезе Леймгрубера—Бачо [254]. Для восстановления с образованием индолов традиционно используют металлы в кислотах, а также более современные реагенты, такие, как палладий на угле с формиатом аммония и муравьиной кислотой [255], железо с уксусной кислотой и силикагелем [256] или хлорид титана(III) [257]. Предшественники арилацетальдегида также можно генерировать по реакции Хека из винилиденкарбоната [258].

Широко используются реакции сочетания o-галогенанилинов; в этих случаях нет необходимости в стадии восстановления, хотя карбонильная компонента иногда находится в скрытой форме, как, например, в 2-этоксивинилкарбонате, что требует удаления защитной группы [259].

Глава 17

• 17. Индолы: реакции и методы синтеза
• 17.1. Реакции с электрофильными реагентами
• 17.1.1. Протонирование
• 17.1.2. Нитрование; реакции с другими азотсодержащими электрофилами
• 17.1.3. Сульфирование; реакции с другими серосодержащими электрофилами
• 17.1.4. Галогенирование
• 17.1.5. Ацилирование
• 17.1.6. Алкилирование
• 17.1.7. Реакции с альдегидами и кетонами
• 17.1.8. Реакции с α,β-ненасыщенными кетонами, нитрилами и нитросоединениями
• 17.1.9. Реакции с иминиевыми ионами: реакция Манниха
• 17.1.10. Диазосочетание и нитрозирование
• 17.1.11. Электрофильное металлирование
• 17.1.11.1. Меркурирование
• 17.1.11.2. Таллирование
• 17.1.11.3. Палладирование
• 17.2. Реакции с окислителями
• 17.3. Реакции с нуклеофильными реагентами
• 17.4. Реакции с основаниями
• 17.4.1. Депротонирование N-водорода
• 17.4.2. Депротонирование C-водорода
• 17.5. Реакции N-металлированных индолов
• 17.6. Реакции C-металлированных индолов
• 17.6.1. Литийорганические производные
• 17.6.2. Реакции, катализируемые палладием
• 17.7. Реакции со свободными радикалами
• 17.8. Реакции с восстановителями
• 17.9. Реакции с карбенами
• 17.10. Электроциклические и фотохимические реакции
• 17.11. Алкилиндолы
• 17.12. Реакции C-замещённых индольных соединений
• 17.13. Индолкарбоновые кислоты
• 17.14. Гидроксииндолы
• 17.14.1. Оксиндол
• 17.14.2. Индоксил
• 17.14.3. Изатин
• 17.14.4. 1-Гидроксиндол
• 17.15. Аминоиндолы
• 17.16. Азаиндолы
• 17.16.1. Реакции электрофильного замещения
• 17.16.2. Реакции нуклеофильного замещения
• 17.17. Синтезы индолов
• 17.17.1. Синтезы кольца
• 17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов
• 17.17.1.2. Из o-(2-оксоалкил)анилинов
• 17.17.1.3. Из o-алкинилариламинов
• 17.17.1.4. Из o-толуидинов
• 17.17.1.5. Из α-ариламинокарбонильных соединений
• 17.17.1.6. Синтез из пирролов
• 17.17.1.7. Из орто-замещённых нитроаренов
• 17.17.1.8. Из N-ариленаминов
• 17.17.1.9. Из N-аллил-o-галогенариламинов
• 17.17.1.10. Из енаминов и п-хинонов
• 17.17.1.11. Из ариламинов
• 17.17.1.12. Из o-ациланилидов
• 17.17.1.13. Из o-изоцианостиролов
• 17.17.1.14. Из o-хлорацетилариламинов
• 17.17.1.15. Циклизацией нитренов
• 17.17.1.16. Циклизации аринов
• 17.17.1.17. Из o-нитростиролов
• 17.17.1.18. Из индолинов
• 17.17.2. Синтезы оксиндолов
• 17.17.3. Синтезы индоксилов
• 17.17.4. Синтез изатинов
• 17.17.5. Синтезы 1-гидроксиндолов
• 17.17.6. Примеры синтезов некоторых важных производных индола
• 17.17.6.1. Ондансетрон
• 17.17.6.2. Стауроспорин агликон
• 17.17.6.3. Серотонин
• 17.17.6.4. Хуангксинмицин
• 17.17.7. Синтезы азаиндолов

Дополнительно:

• Предисловие
• Введение
• Используемые сокращения