Из α-аминокарбонильных соединений и активированных кетонов

13.18.1.2. Из α-аминокарбонильных соединений и активированных кетонов

α-Аминокетоны взаимодействуют с карбонильными соединениями, обладающими α-метиленовой группой, преимущественно активированной дополнительным акцепторным заместителем, как, например, в эфирах β-кетокислот

Синтез Кнорра

Широко используемый общий подход к синтезу производных пиррола связан с использованием двух компонентов: один — α-аминокарбонильное соединение, которое поставляет в будущий пиррольный цикл атом азота и атомы углерода C₍₂₎ и C₍₃₎, и второй компонент, поставляющий атомы C₍₄₎ и C₍₅₎, в котором должна быть метальная группа в α-положении к карбонильной. Синтез Кнорра эффективен только в том случае, если метиленовая группа дополнительно активирована (например, как в ацетоуксусном эфире); при этом конденсация, приводящая к пирролу, успешно конкурирует с самоконденсацией α-аминокарбонильных соединений. Ниже в качестве иллюстрации приведён синтез 4-метилпиррол-3-карбоновой кислоты и её последующее превращение в 3-метилпиррол:

Поскольку α-аминокарбонильные соединения очень легко претерпевают самоконденсацию с образованием дигидропиразинов (разд. 11.13.), их обычно получают и используют в виде солей с высвобождением соответствующих свободных оснований под действием оснований, присутствующих в реакционной смеси. Альтернативно в синтезе Кнорра используются аминокарбонильные соединения с защищённой карбонильной группой, такие, как аминоацеталь [H₂NCH₂CH(OEt)₂], вместе с эфирами енолов 1,3-дикетонов в качестве предшественников активированных карбонильных соединений [143]

Избежать прямого использования α-аминокарбонильных соединений можно, получая их в присутствии второго компонента синтеза Кнорра. В качестве восстановителя для превращения оксиминной группы в аминную, применяют цинк в уксусной кислоте и дитионит натрия [144]; при этом кетонная и сложноэфирная группы остаются незатронутыми

В классическом варианте синтеза Кнорра в качестве α-аминокарбонильной компоненты используется аминопроизводное другой карбонильной компоненты, которое генерируется из оксиминопроизводного in situ [145]

Согласно предполагаемому механизму процесса, показанному на примере образования пиррола Кнорра, на первой стадии происходит образование связи N — C(2), что предполагает присоединение атома азота к более электрофильной из двух карбонильных групп второй компоненты. Аналогично образование связи C(3) — C(4) происходит с участием более электрофильной (когда возможно альтернативное течение реакции) карбонильной группы α-аминокарбонильной компоненты. Существует множество элегантных примеров применения этого подхода к синтезу производных пиррола. Интересен пример образования двух пиррольных циклов при использовании в качестве предшественника α-амино-карбонильного соединения фенилгидразона, как показано ниже [146]:

Современные подходы к α-аминокарбонильным соединениям основаны на реакции 2-бромкетонов с диформамидом натрия с образованием α-формамидо-кетонов [147] и на взаимодействии амидов Вайнреба N-защищённых α-аминокислот с реактивами Гриньяра с последующим удалением N-защитной группы в присутствии второго компонента, как показано ниже [148]. Гидридное восстановление амидов Вайнреба N-защищённых α-аминокислот приводит к образованию α-аминоальдегидов, также используемых в этом подходе к синтезу производных пиррола [149].

Бис(метилтио)нитроэтилен при взаимодействии с органическими купратами замещает одну метилтиогруппу на алкильную или арильную. Далее продукт этой реакции при взаимодействии с аминоацеталями, (в качестве предшественников α-аминокарбонильных соединений) превращается в ациклическое соединение, замыкание цикла в котором приводит к 2-замещённым 3-нитро-пирролам [150].

Енамины, образующиеся при присоединении эфиров α-аминокислот к диметиловому эфиру ацетилен-дикарбоновой кислоты, способны превращаться в 3-гидроксипирролы в результате замыкания цикла по типу конденсации Кляйзена [151].

Глава 13

• 13. Пирролы: реакции и методы синтеза
• 13.1. Реакции с электрофильными реагентами
• 13.1.1. Протонирование
• 13.1.1.1. Реакции протонированных пирролов
• 13.1.2. Нитрование
• 13.1.3. Сульфирование и реакции с использованием других серосодержащих электрофильных реагентов
• 13.1.4. Галогенирование
• 13.1.5. Ацилирование
• 13.1.6. Алкилирование
• 13.1.7. Конденсация с альдегидами и кетонами
• 13.1.8. Конденсации с иминами и иминиевыми ионами
• 13.1.9. Сочетание с солями диазония
• 13.2. Реакции с окислителями
• 13.3. Реакции с нуклеофильными реагентами
• 13.4. Реакции с основаниями
• 13.4.1. Депротонирование атома азота
• 13.4.2. Депротонирование по атому углерода
• 13.5. Реакции N-металлированных производных пиррола
• 13.5.1. Литий-, натрий-, калий-, магний- и цинкорганические производные
• 13.6. Реакции C-металлированных производных пиррола
• 13.6.1. Литийорганические производные
• 13.6.2. Реакции, катализируемые палладием
• 13.7. Реакции с радикальными реагентами
• 13.8. Реакции с восстановителями
• 13.9. Электроциклические реакции (основного состояния)
• 13.10. Реакции с карбенами и карбеноидами
• 13.11. Фотохимические реакции
• 13.12. Реакции пиррил-C-X-соединений
• 13.13. Пирролальдегиды и пирролкетоны
• 13.14. Пирролкарбоновые кислоты
• 13.15. Эфиры пирролкарбоновых кислот
• 13.16. Галогенопирролы
• 13.17. Окси- и аминопирролы
• 13.17.1. 2-Оксипирролы
• 13.17.2. 3-Оксипирролы
• 13.17.3. Аминопирролы
• 13.18. Методы синтеза пирролов
• 13.18.1. Синтез кольца
• 13.18.1.1. Из 1,4-дикарбонильных соединений и аммиака или первичных аминов
• 13.18.1.2. Из α-аминокарбонильных соединений и активированных кетонов
• 13.18.1.3. Из α-галогенокарбонильных соединений
• 13.18.1.4. Из тозилметилизоцианида и α,β-непредельных эфиров или кетонов и из изоцианоацетатов и α,β-непредельных нитросоединений
• 13.18.1.5. Из 1,3-дикарбонильных соединений и эфиров глицина
• 13.18.1.6. Из алкинов и оксидооксазолиевых солей
• 13.18.2.1. Некоторые современные общие подходы к синтезу пиррола
• 13.18.2.2. Из альдегидов, аминов и нитроалканов
• 13.18.2.3. Из 4-аминоацетиленов и из 4-аминоацетиленовых кетонов
• 13.18.2.4. Из 2-аминокетонов через промежуточное образование алкилиденкарбенов
• 13.18.3. Примеры синтезов некоторых важных производных пиррола
• 13.18.3.1. Порфобилиноген
• 13.18.3.2. Октаэтилпорфирин
• 13.18.3.3. Октаэтилпорфирин
• 13.18.3.4. Октаэтилгемипорфицен
• 13.18.3.5. Бензо[1,2-b:4,3-b’]дипиррол
• 13.18.3.6. Эпибатидин

Дополнительно:

• Предисловие
• Введение
• Используемые сокращения